科技成果

成果简介

卡博替尼为口服酪氨酸激酶抑制剂，同时作用于血管内皮素生长因子2VEGF2和MET，以抑制肿瘤细胞的生长。乐伐替尼也是一种口服激酶抑制剂，它以支持肿瘤增长的多种细胞因子作为靶点，其中包括血管内皮生长因子 (VEGF)、成纤维细胞生长因子 (FGF)、血小板源生长因子受体 (PDGF)等，抑制肿瘤细胞的转移与生长。4-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]苯胺和4-氯-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺作为卡博替尼、乐伐替尼原料药合成中的关键中间体，其合成工艺在国内鲜见报道，因此探索它们的合成工艺具有重要的现实意义。

自2012年、2015年美国FDA分别上市卡博替尼、乐伐替尼两种新药以来，其原料药的合成就一直受到国外专利的保护，但国内对其的需求量很大。因此，我们研究团队分别以麦氏酸和丙二酸原料经接枝、甲化、关环、上氯等步骤成功合成了4-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]苯胺与4-氯-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺，解决了关环等技术步骤的难题，将关环、上氯等技术步骤的收率提升近25%—30%，最终产品的纯度达到98%以上。4-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]苯胺经历5步反应目标产品收率达到45%以上；4-氯-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺经历6步反应，目标产品收率达到40%以上。将该工艺路线经中试研究发现，反应充分，反应重现性良好，各项技术指标正常，目标产品收率达40%—45%，产品纯度达98%以上。该研究成果意味着，国内抗癌原料药卡博替尼、乐伐替尼关键中间体的技术路线问题将不再是瓶颈问题。

合成这两种抗癌原料药的原料价格便宜、方法和工艺非常简单，产率高，产品纯度高，而且生产过程中不会对环境造成污染，很容易开展下一步工业生产。